Mario batió todos los records de anotación en los equipos juveniles con una media de más de un gol por partido, por esto, a los 15 años, ascendió a la primera plantilla del Lumezzane, debutando en la Serie C1 ante el Calcio Padova. Sus grandes actuaciones provocaron el interés de grandes equipos de Europa como lo son la Fiorentina, el Manchester United o el Barcelona.
El 31 de Agosto del 2006, Mario firmó por el Inter de Milán el mayor contrato permitido para un futbolista juvenil. En el equipo Sub-19 del Inter, Mario anotó 19 goles en 18 partidos. También entrenó y jugó con el equipo Sub20, anotando 11 goles.
El 16 de Agosto del 2007, Mario debutó en la Serie A con el primer equipo, reemplazando a David Suazo en la victoria por 2-0 frente al Cagliari Calcio. Tres días más tarde, jugó como titular en el partido de Copa de Italia, en el que logró cuajar una gran actuación anotando dos goles en la victoria por 4-1 frente al Reggina. El 30 de Enero de 2008 anotó dos goles en los cuartos de final de la Copa Italiana ante la Juventus. El 6 de Abril de 2008 anotó su primer gol en la Serie A frente al Atalanta, fue nombrado el mejor jugador del partido y dio la asistencia de la victoria por 2-0.
El 9 de Diciembre de 2009 Mario logró su segundo gol en Liga de Campeones, ante el Rubin Kazan. Un auténtico trallazo desde 37 metros en un lanzamiento de falta que sentenció la clasificación y el pase a cuartos del equipo de San Siro.
El 13 de Agosto de 2010, tras los numerosos conflictos con José Mourinho, Mario anunció su salida del club nerazzurri para firmar por el Manchester City. Fichó con el equipo Inglés para la temporada 10-11, con una cláusula de recompra por si el Inter decide querer su vuelta. En su primera temporada con el City anotó 10 dianas, 6 en Liga, 3 en Liga Europea y 1 en la FA Cup, trofeo que consiguió ganar al final de temporada.
El Inter no decidió recomprarlo, por lo que el Italiano siguió en el Manchester City y en la 11-12 se convirtió en una pieza fundamental del club al anotar 17 goles en toda la temporada, 13 de ellos en Liga, 2 en Liga de Campeones, 1 por FA Cup y 1 en Liga Europea.
